合成生物学是一个以科学为基础，设计为驱动的新兴领域。通过分子水平的设计创造新的产品及解决方案或优化原有工艺，增加珍稀原材料的可用性、降低生产成本、同时，减少对资源的消耗、环境的破坏，生产可持续发展的产品。合成生物学的技术逻辑是设计—构建—测试—学习(DBTL)，制造技术是合成生物学的核心；大数据、算法开发以及“读”-“写”-“编”的融合是合成生物学的引擎。合成生物学几乎可以为任何行业的新品开发和过程改良提供新的思路和方法，先进制造与算法的结合促进产品在垂直领域的爆发即是合成生物学的核心思维。

合成生物学催生了生物经济。根据Maximize Market Research的数据，2020年全球合成生物学市场已达到75亿美元，预计至2027年将超过380亿美元，年复合年增长率（CAGR）为26.5%。合成生物学在未来10-20年将解决全球45%的疾病和60%的人类物质需求。基于合成生物学技术革命的生物智造将在2030-2040年间每年为全球带来2-4万亿美元的直接经济效益。农业、食品、医疗、健康、能源、材料、化工、通讯、环境等行业均会产生颠覆性变革。

合成生物学在生物医药领域

合成生物学在生物医药领域的发展受益于生物技术及基因工程的发展，如全基因组测序、转录组测序等多组学测序技术，提高了研究人员对基因调控网络的认识；大规模基因合成及编辑技术使得科学家们能够快速迭代多基因设计与功能验证；定向进化及分子建模等技术实现了合成生物学家们对于设计驱动核酸、蛋白质工程以选择和创建具有功能性生物分子和系统的创想。合理设计与不同技术的结合，极大推动了生物医药在疾病的诊断、预防及治疗中的发展和临床转化。

诊断

基于合成生物学技术已经开发出几种创新型诊断方法，如基于纸质的脚踏开关RNA分子和基于CRISPR/Cas蛋白的诊断。脚踏开关是一种原核生物核糖调节剂，可在检测目标核酸后驱动蛋白质表达。常规状态下，茎环结构可以将核糖体结合序列(RBS)和脚踏开关的AUG分离，防止报告基因翻译。工作状态下，RNA与目标序列结合后，RBS和AUG被释放并启动下游翻译。下游翻译的可以是任何蛋白质，所以该系统很容易适应荧光、生物发光、比色、生物电输出等方式。同时，这款检测器可以通过冷冻干燥的方式固定到纸质基质上，即使在室温下长时间储存也能保持活性。研究人员利用纸质无细胞表达系统、等温核酸扩增和脚踏开关的组合为诊断基础设施严重短缺的地区提供了一个适应性强、灵敏且稳定的诊断平台，目前已成功应用于寨卡病毒诊断。基于链切割的CRISPR诊断提供了一种灵敏度更高和反应更简单的方法。CRISPR诊断结合了RPA扩增、Cas12a/Cas13a检测、DNA/RNA探针切割几个过程，可实现对疾病的高性能即时检测。如其中两种基于CRISPR的技术—SHERLOCK和DETECTR，已被FDA授予EUA，用于在人类临床样本中检测SARS-CoV-2。

图1基于合成生物学的无细胞诊断（Cell. 2021 Feb 18; 184(4): 881–898）

预防

疫苗是用于降低多种疾病的发病率和死亡率的有效手段。疫苗的方法可以分为灭活疫苗、减毒疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗、核酸疫苗等。合成生物学的发展，使得疫苗设计和生产取得重大进展。a.通过大规模同义突变重新设计整个病毒基因组以获得减毒毒株。该方法利用了密码子的简并性，合成生物学家们有目的地使用非代表性密码子来减少病毒蛋白的产生，案例有脊髓灰质炎疫苗、减毒流感病毒疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗和登革热病毒疫苗等。b.设计核酸疫苗。核酸疫苗是通过将编码病毒成分的DNA或RNA引入细胞，然后在自然感染过程中诱导机体产生细胞和体液免疫，其优势在于设计速度和生产流程简单、靶向表位丰富。以RNA疫苗为例，合成生物学家通过密码子优化、使用修饰核苷、改进递送系统等方式提高了mRNA在体内稳定性和翻译效率。

图2合成生物学与疫苗设计（Cell. 2021 Feb 18; 184(4): 881–898）

治疗

合成生物学的治疗潜力在哺乳动物疾病治疗中的应用越来越普遍，代表着其发现新药物靶点和设计新的疾病治疗策略具有巨大潜力。在药物靶点方筛选面，CRISPR系统正在用于哺乳动物疾病治疗的药物靶点筛选和鉴定。如将合成的CRISPR sgRNA文库进行细胞转染，经过药物处理、表型筛选、NGS测序分析表达差异基因来筛选和鉴定药物靶点。在疾病治疗策略方面，基因治疗和细胞免疫疗法是两种发展较快的领域。如嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法，已成为几种血癌的突破性、临床批准的治疗方法。CAR由一个外部单链可变片段（scFv）、一个CD8α跨膜结构域、一个来自T细胞受体的细胞内CD3z结构域和一个共刺激结构域（CD28或4-1BB）组成。当靶抗原与scFv结合时，可激活刺激域和共刺激域以促进T细胞增殖和靶细胞杀伤。合成生物学对其功能进行精确设计和控制可进一步提高其特异性和细胞杀伤能力。

图3 CRISPR系统应用于药物靶点筛选（Front Pharmacol. 2020; 11: 119）

图4利用合成生物学扩展细胞疗法（Cell. 2021 Feb 18; 184(4): 881–898）

合成生物学在工业领域

合成生物学和工业生物技术被认为是生物经济发展的关键平台，这两种技术的结合对于支持可持续发展并实现技术驱动生物经济的战略利益非常重要。在未来，60%的工业产品都可以通过生物技术进行制造。在工业领域，合成生物学通常通过设计微生物、优化酶以及大规模发酵来生产可替代大宗化学品和特殊化学品的生物产品。设计—构建—测试—学习(DBTL)的循环构成了发现和优化目标系统的基本特征。

图5设计—构建—测试—学习(DBTL)的循环（Metabolites. 2021 Nov; 11(11): 785）

天然产物及化学品

植物天然产物因其可用作香精、香料和药物而成为特别重要的开发目标，但由于天然产物的结构复杂，用化学合成的方法也面临过程复杂、能耗多等问题。于是，生物合成为天然产物和其他化学品的生产提供了新的思路和机会。如合成生物学家通过微生物设计，发酵获得天然香草醛，提高了稀缺原材料的产量和可用性。以及通过特殊设计的酵母菌株生产胶原蛋白，可赋予皮革更优秀的强度和弹性。经过提纯、鞣制等一系列操作，生产出的胶原蛋白就变得几乎和皮革一样。

农业与食品

在农业中，研究人员设计了一款微生物，可以使玉米、小麦和水稻等作物更有效地利用肥料，减少氮肥使用数量，同时此微生物还可以保护植物免受病虫害的侵害。以及在合成肉行业，研究人员从几个品种的鸡、牛、鸭等动物中提取干细胞，为它们提供氨基酸、碳水化合物、矿物质、脂肪和维生素等营养物质，并使用生物反应器加速这些细胞的生长，从而大规模生产合成肉。或者使用小麦、马铃薯蛋白、向日葵、椰子油、甲基纤维素、食用淀粉以及实验室设计的非肉类血红素分子来制作牛肉汉堡肉饼。这些途径不仅减轻了饲养动物对土地、水等自然资源的占用，对环境的影响及避免了潜在的生物污染风险。

纺织品

在纺织行业，原来生产一吨染料需要使用1000立方米的水、100吨重石油化合物、10吨有毒和腐蚀性化学品，以及至少200兆焦/吨的能源。对环境的影响巨大。在新兴初创企业中，合成生物学家更倾向于使用酶将可再生资源中的碳转化为可用于生产纺织染料的分子，从而减少对能源的消耗和副产品的产生。这一系列酶是通过改造微生物产生的，不仅可以将碳转化为染料或颜料，还可以通过交换酶和优化代谢工程过程产生多种颜色。又如，用来制造地毯、服装、汽车内饰、工程塑料和食品包装的尼龙6，通过工艺优化，研究人员引入一种特殊设计的微生物，可将植物中的糖（而非石油）发酵成尼龙6生产中的关键中间体。不仅解决了对环境的污染问题，还有望将生物尼龙生产能力提高几十倍。

生物能源

在采矿业，矿业公司正在试验生物浸出和生物氧化，即利用微生物从开采的矿石中提取铜、铀和金等金属。此种方法可确保提取率超过90%，且整个过程会降低成本和能耗，对景观的破坏也较小。此外，还有一些化学品的生产过度依赖石化产品、并且，其衍生物或生产过程会产生大量有害化学品及废物，如在塑料、弹性纤维（如氨纶）和聚氨酯的制造中用作溶剂的BDO（1,4-丁二醇）、用于制造合成橡胶（聚异戊二烯）的合成生物单体等。合成生物学家们正在尝试使用可再生碳水化合物原材料和特殊设计的微生物来进行生物替代品的生产，普及后，年产量不仅会翻几倍，二氧化碳的排放也会显著减少。

豪利777生物与合成生物学

合成生物学的出现与其他颠覆性技术一样，为企业的创新和改型提供了无数种可能性与挑战。

合成生物学技术正走向成熟，无论来自何种行业，每个企业都需要保持与时俱进的思想、深度学习的能力，以及不断进行技术升级、组合、测试，思考未来商业模式，才有可能从容应对这场颠覆性的变革。

豪利777生物自成立起，致力于成为合成生物学赋能技术领导者，立足自身完备的基因制造平台与生物设计平台，闭环DBTL技术需求，为合成生物学的发展提供有效的技术工具及解决方案。我们已为生命科学研究、合成生物学开发、抗体药物筛选、疫苗研发、分子育种及DNA信息储存等领域提供强有力的支持。未来，豪利777生物将一如既往地专注赋能能力，保持市场竞争力和可持续发展性。为合作伙伴的合成生物学技术开发添砖加瓦。

参考文献：

[1]Tan X, Letendre JH, Collins JJ, Wong WW. Synthetic biology in the clinic: engineering vaccines, diagnostics, and therapeutics. Cell. 2021;184(4):881-898. doi:10.1016/j.cell.2021.01.017

[2]Xie Y, Yang Y, He Y, et al. Synthetic Biology Speeds Up Drug Target Discovery. Front Pharmacol. 2020;11:119. Published 2020 Feb 26. doi:10.3389/fphar.2020.00119

[3]Wang J, Nielsen J, Liu Z. Synthetic Biology Advanced Natural Product Discovery. Metabolites. 2021;11(11):785. Published 2021 Nov 17. doi:10.3390/metabo11110785

[4]https://www.bcg.com/publications/2022/synthetic-biology-is-about-to-disrupt-your-industry